И.В. Сидоренко, И.В. Кондратенко.
Кафедра клинической иммунологии и аллергологии ММА им. И. М. Сеченова
В настоящее время возрос интерес врачей к заболеваниям, связанным с дисфункцией иммунной системы. Диагноз «иммунодефицит» становится все более популярным у врачей разных специальностей. На фармацевтическом рынке предлагается большой выбор препаратов, воздействующих на иммунитет. Помимо лекарств, эффект множества пищевых добавок, аппаратов, нетрадиционных методов и схем терапии представляется их создателями в средствах массовой информации как «улучшение функции иммунной системы».
Не располагая достаточными знаниями в области клинической иммунологии, педиатры смело назначают детям иммунотропные препараты различных групп при отсутствии каких-либо клинических показаний, без четкой формулировки диагноза, исследования и грамотной интерпретации результатов иммунного статуса. Создается впечатление, что зачастую врачи, вместо того, чтобы четко определить диагноз и проводить лечение заболевания в соответствии с утвержденными стандартами, назначают иммунотропные средства, не представляя эффект и последствия такой терапии.
Необоснованная иммунокоррекция наиболее часто проводится детям, которые посещают детские учреждения и болеют ОРВИ 3-5 раз в течение года. Заболевания протекает обычно, без осложнений. Это нормальная ситуация и не требует активного вмешательства в работу иммунной системы.
Вторая большая группа - это дети с аллергией к бытовым аллергенам (клещам домашней пыли, спорам плесневых грибов и др.), которая проявляется круглогодичным аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Клинически у детей отмечаются частые эпизоды чихания, зуд в носу, затрудненное носовое дыхание, покашливание. Часто кашель и ринит особенно ярко проявляются ночью или рано утром, в пыльных помещениях и при ОРВИ. Несмотря на то, что у детей имеются типичные симптомы аллергии, больные нередко в течение длительного времени получают лечение по поводу «вторичного иммунодефицита».
Третья группа - это дети, у которых в лабораторных иммунологических исследованиях выявлены некоторые отклонения от нормы. Без какой-либо связи с клиническими симптомами, на основании только лабораторных данных назначается иммунокоррекция.
В то же время, врожденные иммунодефициты у детей диагностируются крайне плохо. Проблема первичных иммунодефицитов (ПИД) представляется важной по нескольким причинам.
1. Своевременно и правильно поставленный диагноз ПИД, и проведение патогенетически обоснованной терапии позволяет больным сохранять достаточно высокое качество жизни в течение многих лет.
2. Диагноз ПИД и верификация генных дефектов позволяет проводить генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику.
3. Анализ особенностей анамнеза заболевания и клинических проявлений у больных разными формами ПИД во взаимосвязи с преобладающими иммунными нарушениями позволит врачам совершенствовать свои знания в клинической иммунологии.
4. Обобщение клинических симптомов у больных ПИД в зависимости от типа иммунных нарушений и генных дефектов расширяют знания о функции иммунной системы и регуляции иммунного ответа, определяют перспективы целенаправленного поиска новых подходов к терапии.
Основная функция иммунитета - поддержание генетического постоянства внутренней среды организма. В первую очередь, данная функция реализуется в защите организма от инфекций. Кроме этого, иммунная система осуществляет противоопухолевую защиту, защиту от собственных измененных клеток, несущих признаки чужеродности.
При попадании микроорганизмов (бактерий, вирусов, паразитов и т.д.) через кожу и слизистые во внутреннюю среду организма человека, первыми барьерами на пути инфекции становятся факторы естественной резистентности: макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, комплемент. Их защитное действие проявляется в течение первых часов после внедрения антигена и продолжается 96 часов после инфицирования. В это время начинает развиваться специфический иммунный ответ, в процессе которого происходит распознавание антигена, формирование реакций клеточного и гуморального типов, направленных на элиминацию антигена, и в итоге - успешная элиминация антигена и формирование специфической иммунологической памяти в отношении данного чужеродного агента. Для формирования полноценного иммунного ответа и эффективной защиты от инфекций важен каждый этап иммунного ответа [7].
При первичных иммунодефицитах происходит нарушение формирования полноценного иммунного ответа на разных уровнях его развития.
В настоящее времени описано около 80 ПИД. Выявлены гены, ответственные за развитие Х-сцепленной тяжелой комбинированной иммунной недостаточности, Х-сцепленной агаммаглобулинемии, Х-сцепленного гиперIgM-синдрома, синдрома Вискотта-Олдрича, Х-сцепленной хронической гранулематозной болезни и ряда других ПИД (таблица 1). Природа многих ПИД остается неизвестной [17, 24].
В соответствии с важнейшими составляющими системы иммунитета выделяют 4 основные группы ПИД в зависимости от преобладающего иммунологического дефекта [17]:
дефекты продукции антител; комбинированные дефекты иммунитета; дефекты фагоцитоза; дефекты системы комплемента.
Относительно низкая распространенность ПИД в популяции, патогенетическая разнородность и отсутствие специфических для конкретных нозологических форм клинических маркеров существенно затрудняет их диагностику. Диагностика ПИД базируется в первую очередь на анализе истории заболевания и жизни больного, данных семейного анамнеза, клинических проявлений иммунной недостаточности и определении иммунного дефекта.
Первые симптомы ПИД, как правило, возникают на 1-м году жизни, однако возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунной недостаточности [5, 10, 13, 17].
Нарушения противоинфекционной защиты развиваются практически при всех известных в настоящее время первичных иммунодефицитах [4, 5, 22]. Большинство клинических проявлений ПИД сопряжено с частыми тяжело протекающими инфекциями. Поражения респираторного тракта являются наиболее типичными. Инфекционные заболевания бронхолегочной системы и ЛОР органов - острые и хронические бронхиты, отиты, синуситы, повторные пневмонии с образованием бронхоэктазов, плевриты, синуситы с быстрой тенденцией к хронизации - протекают тяжело и длительно, антибактериальная терапия имеет временный, непродолжительный эффект. Хирургическое лечение гнойных синуситов, отитов, бронхоэтазов не приводит к ожидаемому улучшению [3, 4, 9].
Характерны инфекционные поражения кожи и слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта [15]. Реже встречаются такие тяжелые заболевания как остеомиелит, сепсис, менингит, мастоидит [6, 12, 23].
Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта [17,18]:
- для дефектов антителообразования типична высоко патогенная устойчивая к антибактериальным препаратам инкапсулированная флора(стрептококк пневмонии, золотистый стафилококк, гемофильная палочка). Больные с преимущественно В-клеточными дефектами (дефектами продукции антител) высокочувствительны к энтеровирусам. Энтеровирусные энцефаломиелиты протекают крайне тяжело и представляют серьезную угрозу для жизни [26];
- у больных с комбинированными поражениями, преобладанием Т-клеточной недостаточности возбудителями являются не только бактерии, но также вирусы (вирусы герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр и др.), грибы (Candida albicans), простейшие (P. carinii);
- при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, Candida albicans, Aspergillus;
- при дефиците компонентов комплемента - гноеродные бактерии и Neisseria.
Инфекционные заболевания отличаются упорным течением и недостаточным эффектом противомикробной терапии. Для большинства форм ПИД характерно сочетание двух и более хронических заболеваний, симптомы хронической интоксикации, задержка физического развития [1, 16, 17,19].
У больных ПИД наряду с тяжелыми инфекционными процессами, возможно развитие аутоиммунных и онкологических заболеваний [10, 25, 28]. Среди аутоиммунных заболеваний наиболее часто наблюдаются артриты, гепатиты, нефриты, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, системная красная волчанка [27, 29]. Аутоиммунные анемии, лекопении, нейтропении, тромбопении также характерны для больных ПИД [8].
Важным моментом в диагностике ПИД является наличие изменений у больного со стороны лимфоидной ткани. Возможна гипоплазия лимфоидной ткани, которая клинически проявляется гипоплазией миндалин и периферических лимфатических узлов. При гиперплазии периферические лимфоузлы могут быть увеличены до размеров сливы или небольшого яблока, возможна нетипичная их локализация. У больных некоторыми формами ПИД выявляется гепатоспленомегалия [11].
В диагностике ПИД существенную помощь может оказать семейный анамнез. Среди известных в настоящее время ПИД описаны заболевания с Х-сцепленными типом наследования (см. таблицу 1). В этих семьях по женской (материнской) линии возможны указания на тяжелые заболевания или раннюю смерть мальчиков от инфекций респираторного или желудочно-кишечного трактов, других тяжелых заболеваний. При подозрении на конкретную форму ПИД следует уточнить частоту опухолей у родственников больного; кровотечений, как при синдроме Вискотта-Олдрича; неврологических проявлений у родственников больных с подозрением на синдром Луи-Барр. Отрицательный семейный анамнез не отвергает наличие у ребенка ПИД.
Для педиатров важно четко представлять, что диагноз ПИД подразумевает типичные клинические симптомы и соответствующие иммунологические нарушения, отвечающие критериям диагностики каждого конкретного заболевания.
Дефекты продукции антител относятся к наиболее распространенным формам ПИД. Они различаются между собой по глубине иммунного дефекта: от полного отсутствия иммуноглобулинов до дефицита субклассов и селективной недостаточности специфических антител. Наиболее тяжелыми по клинической картине и по прогнозу являются синдромы с тотальной недостаточностью иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия). К ним относятся Х-сцепленная агаммаглобулинемия (ХАГГ), общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и другие, характеризующиеся практически полным отсутствием или резким снижением концентрации иммуноглобулинов А, М и G в сыворотке крови. Типичными клиническими проявлениями этой группы ПИД являются тяжелые, часто рецидивирующие и хронические бактериальные инфекции: гнойные отит, конъюнктивит, поражения околоносовых пазух, резистентные к антибактериальной терапии, бактериальные бронхиты, пневмонии и плевриты. Высока вероятность сепсиса, остеомиелита, менингита, формирования бронхоэктазов. Тем не менее, каждая форма тотального дефекта продукции антител имеет свои клинические и иммунологические особенности.
Нам хотелось бы обратить особое внимание на принципы ранней диагностики глубоких антительных дефектов в связи с возможностью сохранения высокого, близкого к нормальному качества жизни больных в течение многих лет при условии раннего начала и регулярного проведения заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения.
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)
ОВИН является одним из наиболее частых первичных иммунодефицитов. Его распространенность колеблется от 1: 50000 до 1:200000. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. У детей заболевание развивается в возрасте 2-7 лет. Существует еще два возрастных пика диагностирования ОВИН: 25-30 и 50-60 лет.
У больных ОВИН снижение продукции иммуноглобулинов связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза [2, 14, 21].
Иммунологические критерии диагноза
Значительное снижение основных классов сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM и IgG, суммарная концентрация менее 300 мг/дл. У большинства больных количество циркулирующих В-клеток сохраняется в пределах нормальных значений [17].
Клинические проявления
Как и при всех ПИД с тотальным поражением гуморального иммунитета, основными клиническими симптомами у больных ОВИН являются повторные инфекции респираторного и желудочно-кишечного трактов. К клиническим симптомам, характерным для ОВИН следует отнести высокую частоту лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника - неспецифическог язвенного колита и болезни Крона. У трети больных отмечается спленомегалия и/или генерализованная лимфаденопатия. Лимфоидная гиперплазия в желудочно-кишечном тракте клинически проявляется синдромом мальабсорбции (диарея, потеря веса). Из аутоиммунных проявлений следует отметить артриты, анемии, тромбоцитопении, нейтропении.
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток (АГГ)
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток - вторая по частоте встречаемости форма тотального дефицита иммуноглобулинов после общей вариабельной иммунной недостаточности. Заболевание развивается вследствие дефекта гена В-клеточной тирозинкиназы (btk), происходит задержка созревания В-клеток на уровне пре-В лимфоцитов. Наследуется Х-сцепленно, болеют мальчики; раннее начало заболевания - на первом году жизни.
Иммунологические критерии диагноза
Снижение концентрация сывороточного IgG менее 200 мг%, отсутствие IgA и IgM. Количество циркулирующих В-клеток резко снижено (менее 2% или отсутствуют).
Клинические проявления
Повторные бактериальные инфекции респираторного тракта, желудочно-кишечного тракта, кожи. Высокая чувствительность к энтеровирусам, которые могут вызывать тяжелые менингоэнцефалиты. Характерна гипоплазия лимфоузлов (при пальпации у многих больных периферические лифатические узлы не пальпируются) и миндалин. Возможны нарушения кроветворения (агранулоцитоз) и аутоиммунные расстройства в виде ревматоидного артрита, склеродермии.
Гипер IgM-синдром
Синдром объединяет группу заболеваний со сходными клиническими и иммунологческими проявлениями. В 70% случаях заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных - аутосомно-рецессивно.
Некоторые генетические дефекты, обнаруженные у больных с гипер IgM-синдромом, представлены в таблице 1.
Критерии диагноза
Основным критерием диагноза гипер IgM - синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgМ. Количество циркулирующих В-клеток - нормальное.
Клинические проявления
Гипер-IgM синдром характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных развиваются в младенческом и раннем детском возрасте. Типичны поражения респираторного тракта (синуситы, бронхиты, пневмонии). Интерстициальные пневмонии могут быть вызваны не только бактериями, но и внутриклеточными патогенами, в первую очередь Pneumocysta carinii и криптоспоридиями. Гастроэнтерологические заболевания могут быть также следствием криптоспоридиоза. Высока чувствительность к энтеровирусам.
При гипер IgM синдроме часто развиваются аутоиммунные нарушения, которые протекают тяжело и ухудшают прогноз заболевания. Характерны гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как серонегативный артрит, гломерулонефрит [20].
Со стороны лимфоидной ткани характерны нормальные размеры или гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия.
Лечение больных ПИД с тотальными дефектами продукции антител
Лечение всех форм агаммаглобулинемии основывается на заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с антибактериальной терапией. Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина начинается с момента установления диагноза и проводится 1 раз в 3-4 недели пожизненно. В начале лечения или при обострении инфекций проводится терапия насыщения - 1-1.5 г/кг массы тела больного в месяц, поддерживающая доза составляет - 0.3-0.4 г/кг 1 раз в 3-4 недели. Доза иммуноглобулина 0.3-0.4 г/кг вводится одномоментно со скоростью 20 капель в минуту.
Цель заместительной терапии - достижение претрансфузионного уровня IgG в сыворотке крови больного > 500 мг/дл. Этот уровень в обычных условиях предохраняет пациента от тяжелых бактериальных инфекций [13, 16, 17, 19] .
Для профилактики бактериальных инфекций назначается постоянная терапия антибактериальными препаратами в возрастной дозе. При наличии хронических инфекций проводится длительная в течение многих месяцев терапия ципрофлоксацином. Проведение длительной антибактериальной терапии позволяет значительно уменьшить частоту и тяжесть рецидивов.
При обострениях бактериальной инфекции проводится парентеральная антибактериальная терапия антибиотиками широкого спектра действия. Как правило, это два или три антибактериальных препарата. При длительной антибактериальной терапии крайне редко возникают побочные эффекты, которые проходят при смене препарата.
Противовирусные и противогрибковые препараты применяют при ОВИН и гипер IgM-синдроме постоянно или интермиттирующими курсами, в зависимости от тяжести течения соответствующих инфекций.
Такое лечение позволяет значительно улучшить состояние больных, избежать формирования тяжелых осложнений бактериальных инфекций, в первую очередь деформирующего бронхита и тяжелой дыхательной недостаточности, предотвратить развитие амилоидоза.
В связи с неблагоприятным прогнозом заболевания при Х-сцепленном гипер IgM-синдроме, показана трансплантация костного мозга от HLA-идентичного донора.
Таким образом, на примере только одной группы ПИД - преимущественно В-клеточных дефектов у больных с тотальными дефектами продукции антител мы видим, что наряду с общими клиническими проявлениями - тяжелыми инфекционными заболеваниями - имеются некоторые симптомы, характерные для конкретной нозологической формы. Например, гипоплазия лимфоидной ткани у больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией (ААГ), гиперплазия лимфатических узлов у больных общей вариабельной иммунной недостаточностью.
В иммунном статусе также имеются как общие, характерные для всей группы нарушения - снижение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, так и свойственные отдельным заболеваниям изменения: отсутствие В-клеток у больных АГГ, нормальные или повышенные значения IgM при гипер IgM-синдроме, нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных ОВИН.
Подходы к лечению также зависят от формы ПИД. Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами жизненно необходима всем больным, а трансплантация костного мозга показана в первую очередь при гипер IgM-синдроме.
Все эти данные свидетельствуют о сложности и многокомпонентности формирования иммунной недостаточности у больных ПИД. ПИД являются своеобразными моделями, которые помогут педиатрам правильно оценить клинико-иммунологические нарушения у больных с подозрением на вторичные иммунодефициты, определить преимущественный дефект и продумать целесообразность и обоснованность проведения иммунокоррекции. Следует подчеркнуть, что и для аллергологов-иммунологов четкая верификация диагноза иммунодефицитного состояния зачастую представляет определенные трудности, требует динамического наблюдения больного и проведения специальных иммунологических и генетических исследований.
Знание клинико-иммунологических маркеров ПИД делает возможным раннюю диагностику этих состояний и своевременное начало адекватной терапии. Проведение необходимой терапии предупреждает развитие тяжелых и необратимых нарушений, позволяет существенно улучшить качество жизни больных и прогноз ПИД, изменить отношение к заболеваниям как к неизлечимым и безнадежным.
Литература
1. Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М.,1998:192-207
2. Кондратенко И.В., Литвина М.М., Резник И.Б., Ярилин А.А. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью. Педиатрия, 2001;4:18-22
3. Лопатин А.С., Сидоренко И.В. Дорощенко Н.Э., Арцыбашева М.В. Состояние ЛОР-органов при агаммаглобулинемии . Российская ринология,1999;1:41-43
4. О.Е.Пащенко, М.А.Кузнецова, А.С.Юрасова, И.В.Сидоренко, Е.Д.Пашанов, А.А.Бологов, А.П.Продеус, И.Б.Резник, И.В.Кондратенко Инфекционные проявления первичных иммунодефицитов. В кн. Успехи клинической иммунологии и аллергологии,2002;3:80-96
5. Сидоренко И.В., Гомес Л.А. Диагностика и лечение первичных иммунодефицитных состояний. Российская ринология, 1999;1:38-41
6. Сидоренко И.В. Лешкевич И.А., Кондратенко И.В., Гомес Л.А., Резник И.Б. "Диагностика и лечение первичных иммунодефицитов". Методические рекомендации для врачей Комитета здравоохранения Правительства Москвы. М.,2000
7. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.,2001, 223 с.
8. А.С.Юрасова, О.Е.Пащенко, И.В.Сидоренко, И.В.Кондратенко Неинфекционные проявления первичных иммунодефицитов. В кн. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002;3:59-79
9. Buehring I., Friedrich B., Schaaf J., et al. Chronic sinusitis refractory to standard management in patients with humoral immunodeficiencies. Clin. Exp. Immunol., 1997;109:468-472
10. Cunnigham-Randles C. Common variable immunodeficiency:Clinical and immunological features of on 248 patients. Clin. Immunol., 1999;92:34-48
11. Curtin J.J., Merray J.G., Apthorp L.A., et al. Mediastinal lymph node enlargement and splenomegaly in primary hypogammaglobulinaemia. Clin. Radiol., 1995;50:489-491
12. De Gracia J., Mayordomo C., Vendrell M., Hernandez A. Pneumococcal meningitis and variable common immunodeficiency. Med. Clin. (Barc.), 1997;108:38-40
13. Eisenstein E.M., Sneller M.C. Common variable immunodeficiency: diagnosis and management. Ann. Allergy, 1994;73:285-292
14. Kondratenko I.V., Amlot P.L., Webster A.D., Farrant J. Lack of specific antybody response in common variable immunodeficiency (CVID)assosiated with faluire in production of antigen-specific memory T-cells. Clinical and experimental immunology, 1997;108:9-13
15. Lai Ping So A., Mayer L. Gastrointestinal manifestations of primary immunodeficiency disorders. Semin. Gastrointest. Dis.,1997;1:22-32
16. Ochs H.D., Ficser S.H., Wedgwood R.J., et al.Comparison of high dose and low dose intravenous immunoglobuline therapy in patients with primary immunodeficiency desiases. Am.J. Med.,1984;76:78-82
17. Primary immunodeficiency diseases. Report of a WHO scientific group. Clin. Exp. Immunol., 1997;109(Suppl 1):1-28
18. Puck J.M. Primary immunodeficiency diseases. JAMA, 1997;278(22):1835-1842
19. Rosen F.S. et al. Primary Immunodeficiencies Diseases. Report of an IUIS Scientific Group. Clin. Exp. Immunol., 1999;118(Suppl 1.1):1-28
20. Sibilia J., Durandy A., Schaeverbeke T., Fermand J.P. Hyper-IgM syndrome associated with rheumatoid arthritis: report of RA in a patient with primary impaired CD40 pathway. Br. J. Rheumatol.,1996;35:282-284
21. Spikett G.P., Webster A.B.D., Farrant J. Cellular abnormalities in common variable immunodeficiency. Immunodef. Rev. 1990;2:199-219
22. Steihm E. R., Chin T.W., Haas A., Peerles A.G. Infectious complications of the primary immunodeficiencies. Clin. Immunol. Immunopathol., 1986;40:69-86
23. Steuer A., Franz A., Fyrr P.M., et al. Common variable immunodeficiency presenting as a Mycoplasma hominis septic arthritis. J. Infect., 1996;33:235-237
24. Tsukada S., Saffran D.C., Rawlings et al. Deficient expression of B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell, 1993;72:279-290
25. Uluhan A., Sager D., Jasin H.E. Juvenile rheumatoid arthritis and common variable hypogammaglobulinemia. J.Reumathol., 1998;25:1205-1210
26. Vella F.S., Simone B., Carella A., et al. Acute disseminated encephalomyelitis as initial clinical manifestation of common variable immunodeficiency. A case report. Recenti. Prog. Med., 2000;91:365-367
27. Washington K., Stenzel T.T., Buckley R.H., Gottfried M.R. Gastrointestinal pathology in patients with common variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinemia. Am. J. Surg. Pathol., 1996;20:1240-1252
28. Zenone T., Souillet G. Cancer and primary humoral immunodeficiency. Bull. Cancer, 1997;84:813-821
29. Zullo A., Romiti A., Rinaldi V. et al. Gastric pathology in patients with common variable immunodeficiency. Gut, 1999;43:77-781
